您的位置：张力性气胸 > 月经性气胸 > 高压氧治疗感染的抗菌机制及临床应用二 >

高压氧治疗感染的抗菌机制及临床应用二

来这里找志同道合的小伙伴！

高压氧治疗感染的抗菌机制及临床应用

结论部分

HBOT是治疗感染的首选或替代方案。关于抗生素耐药病原体频率的增加，HBOT可以有效地治疗急性感染。HBOT通过直接抑菌或杀菌作用、增强免疫系统抗菌作用以及与某些抗菌剂的相加或协同作用来促进感染的愈合。如果严格遵循安全指南，HBOT是一种有效的程序，具有可接受的副作用比率。

引言部分介绍

抗生素降低了微生物感染的发病率和死亡率，被认为是现代医学的主要进步。抗生素通过改变细菌感染的临床结果，对延长患者的寿命有显着的影响。它们在实现一些先进的治疗过程，如外科手术，植入物植入，移植和化疗中也起着关键的作用。不幸的是，由于抗生素耐药病原体的演变，抗生素功效随着时间的推移而下降。由于微生物的突变，在所有种类的抗生素中都有耐药现象的报道。来自抗菌剂的选择压力提供了竞争环境，导致突变耐药菌株的增加。最近，抗生素的发现并不容易预测，到目前为止，耐药性已经传播到所有的抗菌剂，而不管抗生素的化学特征或分子机制。

为了更好地管理全球抗菌素耐药性挑战，迫切需要减少抗生素使用量以减少选择压力，熟练的感染控制政策以减少耐药病原体的传播，以及替代治疗。

高压氧治疗(HBOT)是一种治疗程序，包括在一定的压力下，在一定的时间段内吸入%O2。HBOT已被描述为治疗感染的主要或替代技术。关于抗生素耐药频率的增加，HBOT的使用可能是治疗由抗生素耐药病原体引起的急性感染的有效方法。本研究的目的是概述HBOT抗菌机制和治疗感染的应用并发症。

HBOT的抗菌作用

由于HBOT诱导的高氧条件，发生了几种生理生化变化，从而刺激了抗菌效果，从而增加或改善了典型治疗。HBOT被很好地描述为作为主要或补充疗法应用于感染治疗时是有效的。HBOT对好氧细菌和主要厌氧细菌都有杀菌/抑菌作用。HBOT通过三种主要机制促进感染的愈合，包括直接抑菌或杀菌作用，增强免疫系统抗菌作用，以及与某些抗菌剂的相加或协同作用。

HBOT的直接抗菌作用

HBOT的直接抗菌作用被认为是活性氧(ROS)形成的结果。术语“ROS”是指反应性自由基，包括超氧阴离子(O2?)、过氧化物(O2?2)、过氧化氢(H2O2)、羟基自由基(OH)和羟基(OH?)离子，它们作为几种细胞生物途径的替代代谢物不断产生(图1)。

O2与细胞内容物之间的相互作用，特别是呼吸黄素酶，与ROS的形成有关。在一定的环境下(称为氧化应激)，由于ROS形成和降解的平衡紊乱，细胞中的ROS水平增加。HBOT诱导氧化应激并消除缺乏抗氧化防御途径的细菌所需的条件。在氧化应激过程中，产生的O2?被超氧化物歧化酶催化成H2O2，并通过哈伯-韦斯反应还原Fe~(3+)。然后H2O2可以通过Fenton反应氧化Fe2+产生OH和Fe3+，因此它可能启动有害的氧化还原序列ROS的产生和破坏。由于Fe2+能够与细胞结构结合，OH可以在DNA、蛋白质和脂质附近产生，因此，诱导其破坏性作用。Fe2+具有与DNA相互作用并参与Fenton反应的序列特异性亲和力。ROS毒性作用的细胞靶点是DNA，RNA，蛋白质和脂质。ROS通过剂量依赖的效应模式诱导抗菌活性。

DNA是H2O2依赖的细胞毒性中的主要靶标，通过破坏脱氧核糖结构破坏碱基的相互作用。ROS在结合的或游离的核苷酸中诱导物理损伤。此外，它破坏双螺旋中的单链或双链DNA，也可以被ROS诱导的脂质过氧化的副产物破坏(图2)。

高浓度的ROS会导致脂质的直接损伤。具有破坏性的OH·可引发脂质过氧化，并可刺激细胞膜中多不饱和磷脂的氧化，从而导致其功能失效。在中性粒细胞吞噬细菌并诱导ROS后脂质过氧化已被描述，然而，尚未有文献记载它是否诱导细菌杀伤。ROS可以破坏细胞膜的脂质双层组织，这可能使膜上的受体和蛋白质失去作用，并最终导致细胞流动性，胞质内容物外流和酶功能丧失。蛋白质也是ROS的分子靶标。这可能导致损害，例如，巯基的氧化，二硫化物的还原，通过依赖金属的氧化，与醛的相互作用，修饰修复体或金属基团，蛋白质-蛋白质交联和多肽破坏，在金属结合点附近的氨基酸残基的氧化加合。蛋白质可以在半胱氨酸、蛋氨酸、酪氨酸、苯丙氨酸和色氨酸残基发生不同的特异性氧化变化。H2O2可诱导大肠杆菌延伸因子G、DnaK、醇脱氢酶E、烯醇化酶、oppa、ompA和F0F1-ATPase等蛋白质发生氧化改变。

图1.ROS形成：向O2连续添加ē与ROS形成有关。

图2.ROS的形成和生物靶标对微生物生长的抑制作用：ROS的产生是高压氧治疗(HBOT)的抗菌机制。ROS毒性作用的细胞靶点是DNA、蛋白质和脂质。

增强免疫系统的抗菌效果

HBOT对免疫系统作用机制的描述存在显着差异。据报道，HBOT的抗炎作用在减少组织损伤和感染发展中起着重要作用。HBOT对细胞因子和其他炎症过程调节因子的表达有相当大的影响。在不同的实验系统中描述了HBOT后基因表达和蛋白质产生的不同变化。HBOT分别诱导过表达和下调的生长因子和细胞因子，进而影响免疫反应(图3)。

在HBOT期间O2水平的增加被证明会引起一些细胞效应，如抑制干扰素-γ，促炎细胞因子如IL-1，IL-6和α，短暂的降低CD4：CD8T细胞比率，降低血清可溶性IL-2受体(sIL-2R)水平，增强血浆纤维连接蛋白(FN)，显著升高IL-10，抑制转化生长因子β途径，并通过线粒体途径诱导淋巴细胞凋亡。

缺氧是组织损伤的常见结果。虽然，缺氧是组织修复的刺激物，但它增加了感染进展的机会，导致愈合能力弱。炎性细胞因子表达降低和IL-10表达升高是HBOT引起的效应，这些效应已经在感染性休克和缺血损伤的动物模型中得到证实。HBOT期间报告了酵母多糖诱导的Toll样受体NF-JB信号通路的表达减少和在动物模型的多器官衰竭期间抑制促炎细胞因子的产生。HBOT抑制肿瘤坏死因子α，干扰素γ，PG，IL-1，IL-6和内皮素释放可能对炎症反应产生影响。

感染的愈合是一个动态的，很好的协调和高度调节的过程，包括几个阶段，如炎症，组织形成，血运重建和组织重塑。炎症是感染愈合过程中新组织生成的重要过程。一些单核细胞/巨噬细胞衍生的介质可能在感染的愈合中起到有益或有害的作用。愈合过程受损，已被描述为与肿瘤坏死因子α水平增加相关的过度炎症。一些研究报告通过抑制肿瘤坏死因子α的过度表达来改善愈合。然而，HBOT期间的这种抑制可能会对宿主对细菌感染的抵抗力产生负面影响。在HBOT、炎症、感染愈合和宿主对细菌感染的抗性过程中，这种拮抗串扰的确切后果仍有待实验确定。通常，HBOT对不同炎症介质的最终影响以及宿主对细菌感染的抵抗力尚未完全描述，需要进一步的实验室和临床观察。

HBOT的抗炎特性可能是由于下调干扰素γ，PG，肿瘤坏死因子α，IL-1和IL-6的产生。中性粒细胞从感染组织中的清除对于通过凋亡发生的炎症的解决是至关重要的。环境中的O2水平是中性粒细胞抗菌活性的关键因素。杀菌机制促进了通过产生需要大量O2的超氧自由基而实现的潜在呼吸爆发。感染组织呼吸爆发时需氧量和消耗量显着增加。ROS形成的诱导以及由此产生的抗菌效果取决于局部O2分压。这个程序当然是抵御病原体入侵的最基本的防御机制，在缺氧的情况下是无效的。

此外，有研究报告，随着氧气压力的升高，感染组织中的病原体负担持续降低。单用HBOt预处理90?可诱导中性粒细胞样细胞的呼吸爆发活性，并增加金黄色葡萄球菌的吞噬作用[8]。HBOT通过诱导caspase3/7活性和凋亡相关的形态学改变对中性粒细胞具有促凋亡作用。据报道，高氧和压力都有助于HBOT通过不一致的模式促进抗菌活性和中性粒细胞凋亡。HBOT后O2增加明显增加中性粒细胞对细菌的杀灭能力。HBOT抑制中性粒细胞的粘附。中性粒细胞的粘附是由β整合素与内皮细胞表面细胞间粘附分子(ICAM)相互作用介导的。HBOT通过一氧化氮(NO)介导的过程抑制中性粒细胞β-2整合素(Mac-1(CD11b/CD18)活性和血管内皮细胞上中性粒细胞对抗配体ICAM-1。这可能有助于允许中性粒细胞迁移到感染部位。中性粒细胞β-2整合素的抑制是通过肌动蛋白的亚硝化作用介导的，最终与HBOT诱导的NO形成增加相关。中性粒细胞对病原体的吞噬作用需要对肌动蛋白细胞骨架进行精确的重排。肌动蛋白的亚硝化反应可以刺激肌动蛋白的聚合。因此，相信这可能是HBOT预处理后促进中性粒细胞吞噬活性的原因。

HBOT通过线粒体途径促进人JurkatT细胞系凋亡。已有报道通过线粒体途径在HBOT暴露后诱导加速淋巴细胞死亡。已证明抑制caspase-9而不是caspase-8可以阻断HBOT诱导细胞凋亡。这些结果显示了HBOT的免疫调节作用。

图3.HBOT增强免疫系统抗菌作用：HBOT过程中O2水平升高导致一些细胞效应，如抑制促炎介质，短暂降低CD4：CD8T细胞比率，促进淋巴细胞和中性粒细胞凋亡。一般来说，这些作用可以增强免疫系统的抗菌机制和感染愈合。

与某些抗菌剂的协同作用

在临床环境中，HBOT通常与抗生素治疗相结合来治疗感染。因此，HBOT过程中的高氧诱导可能会影响抗生素的活性[90]。已有研究表明，一些杀菌剂，如β-内酰胺类、喹诺酮类和氨基糖苷类药物，除了靶标特异性作用外，部分依赖于细菌的有氧代谢。因此，这些药物的效率受到O2的存在和病原体的代谢特征的影响。

体内感染组织中潜在的O2浓度及其对病原体抗生素敏感性的影响是确定评价抗菌药物治疗效果的药敏分界点时的关键因素。据报道，低水平的O2会增加铜绿假单胞菌菌株对哌拉西林/他唑巴坦和肺炎克雷伯菌菌株对阿奇霉素的耐药性。相比之下，一些细菌在O2水平较低的情况下对四环素制剂更敏感。HBOT作为一种替代治疗的目的是诱导细菌的有氧代谢，并使O2耗尽的感染组织复氧，从而增加微生物对抗生素的敏感性。

暴露于HBOT和同时用抗菌剂处理的细菌在细胞质结构形态上表现出显着的变化，如变形和解体。HBOT促进有氧代谢，从而增强细菌中ROS产生的诱导。每天2次，间隔8?h‘(kPa(2.8kPa)，min)与皮下妥布霉素(20?mg/kg/天)联合应用HBOT，可降低金黄色葡萄球菌感染性心内膜炎患者的细菌载量(kPa(2.8kPa)，min)，表明金黄色葡萄球菌感染性心内膜炎的细菌负荷降低。结果也显示在大鼠模型中炎症反应减少，这表明HBOT作为金黄色葡萄球菌感染性心内膜炎的辅助治疗的潜在作用。

HBOT(在37?°C的3ATA压力下作用5?h)增加亚胺培南对巨噬细胞铜绿假单胞菌感染的影响。在动物模型中，HBOT和头孢唑啉的联合应用已经证明比单独使用头孢唑啉更有效地治疗金黄色葡萄球菌引起的骨髓炎。

HBOT通过生物膜的再充氧作用，在暴露90?后，可显著提高环丙沙星对铜绿假单胞菌的杀菌效果。因此，环丙沙星和HBOT的组合可能会潜在地改善感染组织中铜绿假单胞菌生物膜的根除。HBOT增强了环丙沙星对铜绿假单胞菌生物膜的杀菌效果，部分原因是内源性ROS的形成，如过氧化氢酶缺陷突变体更高的敏感性所示。

据报道，万古霉素、替考拉宁和利奈唑胺联合HBOT对动物模型纵隔炎中耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)的显着疗效增加。甲硝唑是一种抗菌剂，多年来一直用于治疗厌氧和多微生物感染，如糖尿病足感染(DFI)和手术部位感染(SSI)。还原形式的甲硝唑在厌氧环境中对细菌是有效的。HBOT与甲硝唑联合应用的效果有待于今后通过体外和体内研究进行研究。

高压氧对耐药菌株的杀菌作用

抗菌药物往往会随着时间的推移失去其作用，因为抗生素耐药细菌病原体的发展和传播。HBOT可能适用于治疗和预防多重耐药病原体，在抗生素治疗失败的情况下可以考虑。报道了HBOT对临床重要耐药菌的杀菌效果。暴露于HBOT(在2ATA下90?分钟)显着降低了MRSA的生长。HBOT还在速率模型中改善了几种抗菌剂对MRSA感染的抗菌效果。据报道，在不使用任何伴随抗生素的情况下，使用HBOT对产生OXA-48型碳青霉烯酶的肺炎克雷伯菌骨髓炎进行了明显有效的治疗。

HBOT的并发症

O2毒性的风险取决于诱导的ROS的水平和细胞内定位。由于在临床HBOT程序中暴露于高氧的事实是相当短暂的，研究表明抗氧化反应是足够的，因此由高水平的ROS引起的生物应激是可逆的。ROS诱导的DNA损伤似乎在刺激突变和癌症中起着重要作用。在HBOT下，血液中的溶解氧和活性氧的产生均显著升高。暴露于高浓度的O2可能会对人类产生破坏性影响，人们已经假设，过量暴露于O2的毒性效应与诱导产生的ROS有关。HBOT对氧化性DNA碱基损伤的刺激是众所周知的，在HBOT单次治疗后，外周血液中可以立即检测到DNA链损伤和氧化性碱基损伤，这表明抗氧化防御能力的增强。DNA损伤不是在HBOT开始时开始的，而是在增加暴露时间后缓慢增加。

为了描述HBOT后的抗氧化防御，已经研究并证实了HBOT引起的保护作用的前提不限于特定类型的DNA损伤，在HBOT前后暴露的受试者的血液中含有ROS产生的诱变剂。这种增强的保护会持续几天，并产生细胞效应。这种效应的生化基础仍需彻底解释，但已知的是清除远离核DNA的ROS的抗氧化剂似乎参与其中。对某些ROS的转录反应模式在细胞水平上受到影响，当细胞适应低水平的ROS时，高水平的ROS促进的“经典”抗氧化反应可以被抑制。

通过脂质过氧化和蛋白质氧化水平来评估长期重复HBOT对大鼠不同脑区的氧化作用。超氧化物歧化酶和谷胱甘肽过氧化物酶的活性被认为是对抗高氧条件的强大保护机制的指示器，这是对有效修复机制的适应性回复。这促进了一种适应性机制，保护淋巴细胞免受反复出现的HBOT或暴露于H2O2引起的DNA氧化损伤。诱导酶血红素加氧酶-1(HO-1)在这种适应性保护中的作用已经被证明。由于HO-1诱导而增加的游离铁水平可以促进细胞铁蛋白水平的增加。HBOT暴露的淋巴细胞表明细胞中的铁蛋白有少量但可重复的增加，这可能表明潜在的保护反应是基于铁蛋白的刺激而建立的，铁蛋白可能通过Fenton途径抑制DNA损伤的羟基自由基的形成而起到抗氧化剂的作用。

高压氧治疗时有中间休息，患者在整个治疗过程中只呼吸空气5?分钟间隔一次或两次。也许由于个人暴露在特定的大气环境中，人们担心HBOT的副作用。HBOT如果不超过2?h并且压力不超过3ATA，则是安全的。

HBOT过程中的潜在副作用，在4ATA治疗中最常见，包括：气压损伤，O2毒性，监禁焦虑和视觉效应。主要的副作用是中耳存在平衡障碍，然而，严重的并发症很少发生。

HBOT治疗的患者需要仔细的预检查和监测。HBOT的绝对禁忌症包括未经治疗的气胸(有成为张力性气胸的风险)、限制性气道疾病(空气随着减压而被困，可能导致肺泡破裂并伴有气体膨胀)和同步化疗(有相关发病率)。

如果严格遵循安全指南，HBOT是一种有效的方式，具有可接受的副作用比率。

小编说

1.小编对原文用《知云文献翻译》软件谷歌生物医学专用翻译翻译。