今日分享一篇发表在LungCancer上的最新文献《Lungcancersurgicaltreatmentaftersolidorgantransplantation:Asinglecenter30-yearexperience》。
目的：实体器官移植是治疗终末期器官衰竭的公认方法。长期的免疫抑制治疗可能会增加移植受者新发恶性肿瘤的风险。在这一人群中增加支气管肺癌的风险是有争议的，但移植受者存活时间的延长(在现代移植时代获得)可能会增加免疫抑制患者肺癌手术切除的需要。我们的目的是评估该人群肺癌手术治疗后的发病率、死亡率和长期存活率。
材料和方法：回顾了所有连续接受实体器官移植后肺癌手术治疗的患者的病历。这些医疗记录摘自里昂大学(法国)移植数据库和胸部外科数据库。从年到年，61名患者接受了实体器官移植后的肺癌手术治疗。
结果：肺叶切除52例，全肺切除7例，楔形切除2例。术后90天的并发症，其中大部分是肺炎，共31例(50.8%)。术后90d死亡率为9.8%。5年总生存率为40.6%，10年总生存率为18%。
结论：尽管肺癌患者感染并发症发生率高，术后90d病死率高，但仍需给予手术治疗，因为这为早期疾病的治愈提供了机会。长期存活率令人满意，与一般人群相似。在有吸烟史的移植受者中，密切随访是强制性的，以增加肺癌的早期诊断。
患者资料
年至年间，共有名患医院接受了实体器官移植。手术方式包括心脏例，肾脏例，肝脏例，肺和心肺联合手术例。共有例实体器官移植受者被发现患有原发性肺癌(1.78%)。其中，44例(占所有肾移植的1%)属于肾移植组，53例(占所有肝移植的2%)来自肝移植人群，43例(占所有心脏移植的2.9%)接受过心脏移植，5例(1.7%)接受过肺移植或心肺联合移植。在例肺癌器官移植受者中，共有61例(42%)接受手术治疗的肺癌患者纳入本研究。实体器官移植后肺癌切除的选择标准与一般人群相同，并进行了完整的肺部肿瘤学评估和呼吸功能试验。其余84名患者(58%)被认为是不能切除的恶性肿瘤，并被排除在外。
因此，在这一历史队列中，我们研究了年6月至年6医院(LouisPradelHospital)接受实体器官移植后肺癌手术治疗的61名患者(n=61)的病历。以下数据来自里昂大学(法国)移植数据库和胸部外科数据库：人口统计学、病史、移植日期和类型、肺癌手术日期、肺癌术后分类、新辅助或辅助治疗、术后并发症、复发和预后。排除标准为原发性肺癌或不能切除的肿瘤以外的其他诊断。数据收集到年6月。平均随访47.3个月(0~个月)。9名患者失访。
临床资料
共纳入56名男性和5名女性(表2)。确诊时中位年龄为61岁(31-77岁)。58例患者有吸烟史，其中34例在肺癌确诊前已戒烟。年平均每年36.3包。仅3名患者不吸烟。11例患者在诊断为肺癌前有恶性肿瘤病史。
肺癌最高发于心脏移植(25例，占41%)，其次是肾(18例，占29.5%)、肝(16例，占26.2%)和双肺移植(2例，占3.3%)。肿瘤的诊断主要集中在移植后的系统随访中(42例，占68.8%)。只有19名患者(31.2%)在咨询特定症状后被诊断出来。实体器官移植至肺癌手术治疗的中位间隔时间为88个月(4~个月)。
肺部恶性肿瘤包括32例腺癌，28例鳞癌和1例神经内分泌癌(表3)。绝大多数患者为R0切除(95.1%)和N0(78.7%)。术后分期(按第8版TNM肺癌分期)：I期36例(59%)，II期12例(19.7%)，III期12例(19.7%)，IV期1例(1.6%)，手术中发现单个胸膜结节，并将其完全切除，术后病理提示完全切除的鳞状细胞癌胸膜转移灶。仅一名患者接受了新辅助化疗。五患者接受新辅助放射治疗。术后辅助治疗11例(化疗6例，放疗3例，放化疗2例)。
肺癌手术包括楔形切除2例(3.3%)，肺叶切除49例(80.3%)，联合肺叶切除3例(4.9%)，全肺切除7例(11.5%)。未行肺段切除。
近期手术结果
术后90d内出现并发症31例(50.8%)。共观察到60例并发症，其中细菌性肺炎16例(其中不明原因肺炎7例，革兰氏阴性杆菌2例，革兰氏阳性厌氧菌1例，嗜肺军团菌、铜绿假单胞菌、阴沟肠杆菌、普通变形杆菌、大肠杆菌嗜血杆菌)，肾功能衰竭6例(需透析2例)，心包炎7例。11例呼吸系统并发症诊断为急性呼吸窘迫综合征、急性肺水肿、肺不张粘液堵塞、咯血、症状性胸腔积液、气胸、喉部水肿等，均为急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、急性肺水肿、肺不张、咯血、症状性胸腔积液。这些患者中的大多数都有手术并发症的Clavien分类的II级(表5)。
肾、肝移植组术后肺炎发生率(35.3%比18.5%，P=0.17)和心脏并发症发生率(14.7%比7.4%，P=0.45)与心、肺移植组比较无显著性差异(P0.05)。相反，肺和心脏移植患者显示出更高的肾脏并发症发生率(14.8%比5.9%，p=0.39)。
术后90d死亡率9.8%(6例)，术后30d死亡率6.5%(4例)。肺或心脏移植患者的术后死亡率似乎高于肾或肝移植患者(18.5%对2.9%)。
生存随访
5年总生存率为40.6%(CI95%[27.4%；53.4%])，10年总生存率为18%([CI95%[8.3%；10.7%])(图1)。中位生存期为41个月(3.41年)。无淋巴结转移患者的5年生存率为45.12%(CI95%[29.76%；59.29%])，而淋巴结转移患者的5年生存率为22.79%(CI95%[4.24%；50.07%])；p=0.17。17例死于肺癌进展，18例死于其他原因(心力衰竭、心肌梗死、其他恶性肿瘤进展、肺炎、气体栓塞、ARDS)。10名患者的死因数据缺失。此外，按移植器官计算，5年存活率无显著性差异，p=0.92。
年后肺癌手术患者5年无瘤生存率为29.71%(CI95%[13.07%；48.49%])。无淋巴结转移的5年无瘤生存率为37.40%(CI95%[16.60%；58.35%])。在淋巴结转移的情况下，2年无瘤生存率为20%(CI95%[0.84%；58.19%])。按移植器官计算，5年无病生存无显著性差异，p=0.56，P0.05，差异有统计学意义(P0.05)。平均复发时间为26.4个月。这些患者中的多数(75%)在复发时有转移或多转移扩散，只有5名患者为局部区域复发。转移好发部位依次为肺(11例，占73.3%)、肝(2例，占13.3%)、骨(2例，占13.3%)、肾上腺(1例，占6.7%)、胸膜(1例，占6.7%)。9名患者在随访期间至少被诊断出另外一种癌症。
讨论
与普通人群相比，移植受者有更高的癌症风险。常见恶性肿瘤是淋巴增生性疾病和皮肤癌。它们的发生主要归因于长期接触免疫抑制剂。对于肺癌，结果仍有较多争议。在众多研究中，肺癌在移植人群中的发病率相对较低，在调整了年龄、吸烟史和性别后，倾向于与总体人群的发病率相似。此外，发病率并不因移植类型和免疫抑制程度的不同而变化。另一方面，流行病学研究发现，与普通人群相比，肝移植接受者、肾移植接受者或心肺移植接受者肺癌发病率增加。在澳大利亚进行的后一项研究中，Roithmaier等人发现心肺移植后患肺癌的风险是非移植人群的9.3倍。在心脏和肺移植人群中观察到的肺癌发病率特别高，这表明这些癌症与吸烟史和高龄有关，而不是与免疫抑制治疗有关。最后，非常罕见的是，肺癌是由供者传播的，相反，即使移植前的CT扫描没有发现肺癌，也可能在移植的肺中发现肺癌。
虽然免疫抑制治疗在这些癌症的发生中的作用仍然存在争议，但众所周知，它会对术后病程产生负面影响。事实上，我们观察到术后并发症和死亡率增加的风险。和其他人一样，我们观察到严重术后感染并发症的发生率很高。特别值得一提的是，我们报告的术后肺炎发病率似乎比文献中报道的普通人群的发病率要高得多。
此外，根据我们的经验，术后死亡率略高于先前报道的死亡率。在普通人群中，术后死亡率从1%到5.2%不等，而我们描述的术后30天死亡率为6.5%。这一较高的发病率可以由呼吸窘迫、更频繁地并发肺炎以及与需要几种肾毒性治疗(即钙调神经磷酸酶抑制剂和抗生素)有关的高肾脏不良率来解释。术后死亡率多见于心脏移植组。这一观察结果与文献中的数据相一致，该人群的术后死亡率从10%到12%不等。大多数术后死亡是由于感染并发症，特别是肺炎后的呼吸衰竭，导致作者提倡早期抗感染治疗和反复痰培养。
在普通人群中，术后5年内复发的风险约为36%，而且复发更常发生在较远的部位。相比之下，本研究中术后5年复发的风险明显较高，为70.29%。
矛盾的是，根据我们的经验，平均复发时间似乎比普通人群长(26.4个月比13个月)。对免疫抑制在复发中的作用进行了讨论。对于肾癌和前列腺癌，移植组和透析组的总体存活率似乎相似。另一方面，头颈部癌症的实体器官移植后患者似乎有更高的局部和远程复发风险。
因此，很难得出免疫抑制剂在肺癌复发中的作用的结论，因为移植受者，特别是心脏移植受者，由于有大量吸烟史和平均高龄，是患肺癌风险较高的选定群体。
与感染发病率和死亡率的增加以及对术后复发风险增加的怀疑相反，可切除肺癌患者的长期存活率是令人满意的。我们报告的5年存活率为40.6%，处于普通人群的下限，范围为40.7-50%。根治性的外科治疗可以给这些患者一个真正的机会。据报道，非手术治疗的中位生存期为12个月，当患者可以从手术切除中获益时，中位生存期增加了一倍；接受内科治疗的患者的5年生存率为19%，而切除I期患者的5年生存率为35%。我们的结果与以前的系列是一致的。在这个高度监测的人群中，我们发现了大多数早期癌症。N0患者的5年生存率令人满意，与N+患者(分别为45.12%和22.79%)形成鲜明对比。多项研究强调了淋巴结阳性的移植受者肺癌的快速演变。患者自然抗肿瘤免疫反应减弱可能导致肿瘤扩散更快。
另一方面，肾和肝移植受者的生存期(分别为40个月、7个月和42个月)明显短于胸腔移植受者(分别为40个月、7个月和42个月)，这与这些组中肺癌的延迟发现和更晚期的疾病相一致。他们没有像胸部移植受者那样接受常规的随访胸部X光检查。这些发现强调了早期发现的必要性，以改善这一地区的癌症预后。关于肝移植接受者组。采用强化监测方案后，新发癌症的检出率从4.9%-13%提高，非皮肤癌的中位生存期从1.2-3.3年显著提高。年，我们报道了心脏移植后的恶性肿瘤。11例肺癌患者中，仅2例行根治性手术，确诊后全组平均生存期为9.1个月。从那时起，吸烟者在每一次移植后的随访中都会进行常规的胸部X光检查，而胸部移植受者此后每年都会进行胸部CT扫描，从而能够早期诊断肺癌。因此，在本系列研究中，61名患者(42%)可以接受手术，这一比例高于肺癌非移植患者。这些结果强调了移植后监测项目的积极作用，即使没有明确的移植患者影像学随访方案。
我们的研究有几个局限性。首先，这是一项观察性研究。其次，肺癌病例的数量太少，无法进行有意义的统计分析；即使这是发表的最大规模的研究。
结论
尽管感染性并发症的发生率很高，但对于有实体器官移植病史的肺癌患者，必须建议进行根治性手术治疗。中位存活率和5年存活率均令人满意，符合一般人群的要求。对移植患者，特别是曾经吸烟的患者进行密切随访是有必要的，以便在早期发现肺癌。
编者：
从20世纪60年代初到今天，肺移植是延长良性终末期肺病患者生存期和提高生活质量唯一有效的办法。根据国际心肺移植协会(ISHLT)的数据，年在个中心进行了例LTX。主要的适应症是慢性阻塞性肺疾病(31%)、肺纤维化(30%)和囊性纤维化(16%)。LTX术后5年存活率明显提高，从年的46%上升到的57%。肺移植受者的主要死亡原因是肺移植功能障碍(40%)、感染(20%)、实体瘤(12%)和淋巴组织增生性疾病(2%)。
近年来随着供肺保存和外科手术技术提高，受者的选择以及免疫抑制剂的使用等方面的明显进步，术后感染+排斥反应以及吻合口并发症正逐年减少。而实质器官的恶性肿瘤已成为生存期超过1年的肺移植受者死亡的第3大原因，有研究指出，肺移植的受者生存期5年患者恶性肿瘤发生率为13%；生存期10年则增加到28%。肺移植后患肺癌的标准化发病比高于其他任何实质器官移植术后肺癌的发病率。移植受者一旦发生肺癌，预后不佳。
在这一人群中存在几种癌症的危险因素。首先，在普通人群中，60岁以上的人患肺癌的风险是普通人群的两倍。年，23.4%的受赠者年龄超过65.2岁。其次，接受者和捐赠者的吸烟史以及暴露于二氧化硅和石棉等环境中是重要的风险因素。符合LTX标准的终末期呼吸道疾病，如COPD病和肺纤维化，会增加肺癌的风险，免疫抑制药物也是如此。因此，我们亟需分析肺移植术后肺癌的发生以及预后，以进一步提高肺移植成功率。
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