家族性自发性气胸的研究进展
幸华杰刘彦国王俊
医院胸外科
通信作者：刘彦国Email:liuyanguo
pkuph.edu.cn摘要家族性自发性气胸是原发性自发性气胸的一种特殊类型，指家系亲属中≥2人患自发性气胸，是一种少见的遗传病，具有不同于自发性气胸的一些临床特点。目前关于家族性自发性气胸的基因基础及遗传方式尚不清楚。本文就这一领域相关进展做一综述。
原发性自发性气胸是无基础肺脏疾病（如慢性阻塞性肺疾病、肺纤维化、囊性纤维化等）的情况下，肺大泡或胸膜下微小泡破裂，气体进入胸膜腔集聚，导致胸腔内负压消失，肺脏被压缩。国外报道原发性自发性气胸发病率在男性中约为7.4～18.0人?10万人-1?年-1，女性中为1.2～6.0?10万人-1?年-1。我国目前尚无关于其发病率的流行病学资料。原发性自发性气胸多为散发，11.5%的患者具有气胸家族史；发病年龄多为18～40岁，瘦高体型者多见。
家族性自发性气胸患者有一些不同于散发患者的临床特点，包括：男女发病率较为接近，气胸初发年龄较大，瘦高体型者较少，合并双侧多发肺大泡者多等。
家族性自发性气胸相关单基因遗传病自发性气胸可作为一些遗传综合征的表现型之一，包括Birt-Hogg-Dubé(BHD)综合征、马方综合征、α1抗胰蛋白酶缺乏症、Ehlers-Danlos综合征、高胱氨酸尿症、淋巴管肌瘤病等。这些遗传病患者可出现自发性气胸，但并不是%。对于家族性自发性气胸患者，应考虑这些遗传疾病的可能性。
1.Birt-Hogg-Dubé(BHD)综合征具有遗传基础的家族性气胸中，目前研究最多的是BHD综合征。BHD综合征于年首次报道，是一种单基因常染色体显性遗传病，临床主要表现为多发性纤维毛囊瘤、多发性肺囊肿、自发性气胸和双侧多发肾细胞癌。
该病致病基因为FLCN基因，定位于17p11.2。80%以上的BHD综合征患者在高分辨CT上可发现双侧多发肺大疱，通常位于基底段及纵隔周围，肺大泡破裂是自发性气胸发生的基础。约24%的BHD综合征患者可出现自发性气胸，发病年龄通常在40岁以前，中位年龄38岁，约70%的气胸患者会复发。在一部分BHD患者中，自发性气胸可能是最早或唯一的表现。
2.马凡综合征马凡综合征最早于年报道，是一种常染色体显性遗传的结缔组织病。临床上主要累及：（1）骨骼肌系统：身长较长、蜘蛛脚样指、鸡胸、漏斗胸、扁平足、关节活动度增大、长头等；（2）心血管系统：主动脉根部扩张及动脉瘤、升主动脉夹层、二尖瓣脱垂等；（3）视觉系统：晶状体脱位、异常扁平角膜、眼球轴长增加、虹膜或睫状肌发育不全致瞳孔缩小。次要累及：（1）呼吸系统：气胸、肺尖部大疱；（2）神经系统：腰骶部硬脑膜膨出；（3）皮肤：皮肤萎缩、疝气。
马凡综合征致病基因定位于15号染色体上的FBN1基因，编码细胞外基质的纤原蛋白（glycoproteinfibrillin-1）。纤原蛋白可以聚合成10-12nm的微丝，微丝是组成肺组织中弹力纤维的重要成分。FBN1基因突变后，导致fibrillin蛋白产生减少或者结构改变，继而肺组织中细胞基质结构紊乱，引起气胸或者肺大泡等表现。报道称马凡综合征患者自发性气胸的发病率为4.4%～11.0%。马凡综合征出现自发性气胸的报道较多，也有家族性自发性气胸合并马凡综合征家系的报道，说明马凡综合征确实能够引起家族性自发性气胸。
3.α1-抗胰蛋白酶缺乏症α1抗胰蛋白酶缺乏症最早于年报道，是一种常染色体显性遗传病。临床表现包括肺气肿、慢性阻塞性肺疾病、肝硬化等，少数患者可见坏死性脂膜炎、继发性血管炎。不同突变类型的患者间临床表现差别很大。
α1抗胰蛋白酶缺乏症是由SERPINAI基因突变引起的，定位于14q32.1，该基因编码抗胰蛋白酶，基因突变导致抗胰蛋白酶产生减少。一定的环境因素作用下（比如吸烟），肺部炎性细胞聚集释放蛋白降解酶，该病患者缺乏抗胰蛋白酶的保护，肺泡壁易受损伤，逐渐导致肺气肿发生。α1抗胰蛋白酶缺乏症患者容易出现多发性肺大疱，进而继发气胸，文献中报道较多。自发性气胸家系中合并α1抗胰蛋白酶缺乏症的报道较少。
此外，还有一些比较罕见的遗传病（包括埃勒斯-当洛斯综合征、高胱氨酸尿症、淋巴管肌瘤病等）可表现为气胸，理论上可合并家族性自发性气胸，但尚无相关报道。
家族性自发性气胸的基因学研究进展虽然家族性自发性气胸可作为遗传综合征的表型之一出现，但在很多报道中，家族性气胸只是唯一表现，并不伴随其它遗传综合征的表型。目前有的研究越来越支持家族性气胸的发生与FLCN基因相关，认为其可能是BHD综合征最早或唯一的表现，不一定出现肾脏肿瘤或皮肤病变，或发生气胸时尚未出现其他表现。
FLCN基因定位于17p11.2，包括14个外显子，编码Folliculin蛋白。Folliculin蛋白在多种组织中均有表达，包括基质细胞、远端肾小管上皮细胞、Ⅰ型肺泡上皮细胞等。家族性气胸的多个家系研究发现，不同患者中能够检测到FLCN基因的多个位点突变，14个外显子中的4～14号外显子上均有突变报道，且同一外显子上有不同的突变报道。
JodieN等报道了一个家族性自发性气胸的家系。该家系中有8个个体发生过气胸，通过高分辨CT检查或手术探查发现有肺大泡的患者14例，对13个有肺大泡和12个无肺大泡的个体行基因学检查，结果显示13个有肺大泡个体中的12个具有FLCN基因突变，为4号外显子的缺失突变；未检测到突变的1个个体，其肺大泡位于肺尖，更倾向将其归于散发病例。无肺大泡的家系个体和正常人群中均未检测到FLCN基因突变。该家系所有个体均未发现肾脏肿瘤及皮肤病变的相关表现。该研究提示，具有FLCN基因突变的个体中，肺大泡的外显率很高，而自发性气胸的外显率并不高。FLCN基因突变可能是家族性自发性气胸的致病基因，但不一定出现BHD综合征的其他表现。其他表现出现与否，可能取决于年龄或突变发生的位置。
一项针对中国人群的研究对例不相关的气胸患者进行FLCN基因检测，发现10例患者具有FLCN基因突变，其中5例有家族史。选取这10例患者的21例家属进行检测，发现31例中的23例具有FLCN基因突变。有突变的23例中，14例曾发生气胸；9例未发生气胸者中的7例发现肺大泡。因此，具有FLCN基因突变者更易发生气胸或肺大泡。
上述两项研究证明了家族性自发性气胸与FLCN基因突变（即BDH病）相关。FLCN基因突变主要通过对E-cadherin-LKB1-AMPK通路的调控，导致肺大泡形成。该通路是细胞内信号转导的重要通路之一。突变的FLCN基因通过下调E-cadherin水平和影响后续通路，导致肺泡表面上皮细胞的细胞间连接减少，凋亡增加，肺泡表面活性物质减少，致呼吸时肺泡张力过大而容易破裂，这是肺大泡形成的基础。
家族性自发性气胸的遗传规律BHD病为常染色体显性遗传，而家族性自发性气胸遵循何种遗传规律，目前尚无定论。Abolnik等认为可能存在两种遗传模式：一种是常染色体显性遗传伴不全外显，其中男性中的外显率为50%，女性中的外显率为20%。另一种模式为部分家系为X连锁隐性遗传，其他家系为常染色体显性遗传，常染色体显性遗传中的外显率在男性中50%，女性中为35%。之后有报道支持常染色体显性遗传伴不全外显，也有常染色体隐性遗传的报道。报道的家系数均偏少，无法形成结论。
肺大泡是发生自发性气胸的基础，具有肺大泡的患者能否发展为气胸，受年龄和环境因素（如是否吸烟）影响。我们认为，如果胸部CT发现肺大泡可作为家族性气胸的表现型，其应该符合常染色体显性遗传。目前家族性气胸的家系研究多缺乏患者及家系其他个体的胸部CT资料，要得出最终结论还需更多的结合胸部CT的家系研究。
总结与展望家族性自发性气胸是一种比较少见的遗传病，现有证据多支持其发病与FLCN基因突变相关，是BHD病的表现之一，有时是该病出现最早的临床表现，符合常染色体显性遗传。对于有家族性气胸的患者来说，有必要进行长期的肾脏肿瘤方面的筛查。目前关于家族性自发性气胸的研究多是基于小样本的分析，收集的临床资料相对有限，同时缺乏长期的家系随访观察。将来还需更大规模的家系以及更全面的临床资料，来揭示家族性自发性气胸的本质。
刘彦国医院胸外科主任医师、副教授
年毕业于北京大学医学部，年，获北京大学外科学博士学位，年晋升主任医师及副教授。近年先后赴奥地利维也纳OttoWagner医院、医院、美国梅奥医学中心及阿拉巴医院做访问学者。目前担任病房医疗组长、教学干事；兼任中国医师学会胸外科分会手汗症专家组副主任委员、中国医师协会住院医规培胸心外科专委会秘书、国家医学考试中心专家委员会委员。擅长手汗症及家族性气胸、肺大泡的研究及外科治疗。
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