肺组织结构、能量负荷与呼吸机相关性肺损伤（1）重症行者翻译组朱熠冰摘要：背景：大潮气量导致呼吸机相关性肺损伤(VILI)，呼气末正压(PEEP)则被视为保护性作用。我们试图探究对于容积伤导致的VILI，是PEEP本身能够起到保护性作用，还是间接的保护现象。方法：76只实验小猪(22?±?2kg)，在气道压45cmH2O时，通过CT扫描测得吸气量在30.9–59.7mL/kg之间。实验小猪接受54小时机械通气，总应变测得在0.45-5.56（[潮气量(动态应变)+呼气末正压维持的残气量(静态应变)]/功能残气量）。动态应变占总应变的18-%。机械通气容控模式下，29只实验小猪控制其吸气量小于30.9mL/kg（阈下组），38只在30.9–59.7mL/kg之间（阈中组），9只大于59.7mL/kg（阈上组）。54小时机械通气后肺总重增加或54小时内死亡被视为发生了VILI。结果：阈下组未发生VILI；阈中组发生了肺水肿，并有52%的实验小猪在54小时机械通气时间内死亡。肺水肿程度与动态应变显著相关（–?×?动态应变，R2?=?0.48，p??0.）。阈上组中，66%的实验小猪在54小时机械通气时间内死亡但肺总重没有显著增加。予以实验小猪相似的潮气量而只增加呼气末正压则显著增加死亡率。结论：发生VILI的吸气量阈值为30.9mL/kg。低于阈值，VILI不会发生。吸气量在30.9–59.7mL/kg之间，动态应变的增加会导致严重及致命性肺水肿。吸气量在59.7mL/kg之上可能发生肺破裂。对于健康肺脏，PEEP只有在相应降低潮气量时有肺保护作用，否则没有保护作用甚至有害。背景VILI被描述为各种形式，包括气压伤（可以导致气胸、气腹），容积伤（过度的应变），肺萎陷伤及其炎症反应，以上概念均在体外实验及临床实践中得到证实。过大的潮气量被认为是VILI的首要危险因素，与容积伤的概念相对应。同时，限压作为一种保护性通气策略（对于胸壁顺应性正常的病人，气道压控制在30cmH2O，则认为其对应的跨肺压是可以接受的）。PEEP作为一种保护性通气策略，高PEEP并不适用于所有严重程度的ARDS，荟萃分析的亚组分析显示，高PEEP只在重度ARDS中优于低PEEP。因此，虽然大潮气量和VILI之间的相关性被普遍接受，但PEEP的保护作用并未被普遍认可。作用在呼吸系统上能量的周期性变化对应肺容积的周期性变化。能量等于作用力与形变的乘积，对应压力-容积曲线的变化。而对于PEEP，一旦设定，其维持的容积是恒定的，没有参与周期性能量负荷的施加。因此，考虑到肺容积形变和能量负荷两个概念，我们试图回答以下两个疑问：1.有没有导致VILI的肺容积形变/能量负荷的阈值？2.PEEP的保护作用是在于PEEP本身，还是由于PEEP致使潮气量设置的相应下降，进而间接起到了保护作用？数年来我们进行了一系列动物实验，综合考虑潮气量（应变）、跨肺压（应力）、PEEP（静态应力/应变）的因素，得出的结论是能量负荷这一理论可以解释相关的各种现象。因此我们分析了以往实验的数据，并加做了进一步实验，以获得潮气量和PEEP更大范围变化的实验结果。我们通过CT扫描来评估肺膨胀和解剖极限之间的关系，测量吸气量（潮气量+PEEP维持的残气量），通过施加动态和静态能量使健康动物出现VILI。对于健康肺脏出现VILI的机制，综合以往研究和新的实验，我们的目标是提出一个统一的理论。方法实验步骤：实验动物：76只健康小猪(22?±?2kg)。麻醉方法：丙泊酚和美托咪定静脉注射。其中45只实验小猪来自于以往实验数据，31只来自于此次实验。实验小猪均在0和45cmH2O持续气道压力水平进行CT扫描作为基线对照。在实验中设定PEEP之后再进行一次CT扫描。在功能残气量（气道压力为0cmH2O）的基础上，获得肺容积曲线，其中43只实验小猪以ml为潮气量变化梯度。我们将整体应变定义为吸气量（潮气量+PEEP维持的残气量）和功能残气量的比值，由CT扫描测得。我们将动态应变定义为潮气量相关的应变（潮气量/功能残气量），将静态应变定义为PEEP相关的应变（PEEP维持的残气量/功能残气量）。29只实验小猪在ZEEP条件下（此时动态应变等于总应变），调节潮气量使动态应变在0.45-3.3，用来探索致死量的应变阈值，结果显示致死量应变为大于2.5。另16只小猪予以2.5的总应变，通过调节潮气量和PEEP改变其动态应变和静态应变的比值，以此探究PEEP的保护作用机制。31只来自此次实验的小猪用于扩大以往实验未覆盖到的潮气量和PEEP数据及相应的动态及静态应变。动态应变占整体应变的-18%。图1为整体吸气量（潮气量+PEEP维持的残气量）及动态和静态应变所占的比例。吸呼比为1:2-1:3，呼吸频率为15次/分，吸入氧浓度为0.5。所有实验动物均建立人工气道（气管插管）、有创动脉、静脉通道、肺动脉导管、尿管及食管导管，予以镇静肌松，进行54小时机械通气后处死。测量由定量CT测量肺总重、功能残气量（ZEEP时的肺含气量）、肺总容量（气道压维持在45cmH2O时的肺含气量）和PEEP维持的残气量（呼气末含气量-功能残气量）。过度通气、正常通气、通气不足和萎陷肺泡的分布由CT值估测（?,?,?亨氏单位）。在43个实验动物中，由ml容积梯度曲线拟合出整个呼吸系统和肺平均的压力-容积环。气道压由0增加到45cmH2O，跨肺压由0增加到25cmH2O，每次增加1cmH2O（图2），记录对应容积。对所有实验动物的压力容积曲线通过S方程进行拟合：高位转折点（斜率骤然变化对应的压力）的计算值为UIP=c+2d。最佳顺应性（线性关系最佳的压力-容积曲线部分）计算值为b/4d。吸气量吸气量为吸气末容积与功能残气量之差，在气道压维持在45cmH2O时测量吸气末容积，ZEEP时测量功能残气量。平均吸气量±2标准差作为参考值，每个实验小猪的数据与其比较。该压力-容积曲线显示正常肺脏吸气容量对应气道压和跨肺压的高位转折点和低位转折点。能量负荷施加给呼吸系统的能量负荷（图3）包括静态负荷，即PEEP作用下的容积（相当于势能），及周期性的动态能量负荷，即PEEP之上的驱动压产生的潮气量所做的功（相当于动能）。简化公式如下：这一方程计算了深灰色梯形的面积（图3），横轴是由峰压和PEEP共同构成，纵轴是潮气量。梯形的面积由三角形的面积相加计算，由于机械通气相应的周期性压力变化只与峰压减去PEEP后的压力值有关，PEEP所维持的容积是在机械通气过程中是定值，矩形面积即为PEEP相关的容积改变。这种简化计算实际上低估了能量负荷，因为没有将气体运动产生的压力、表面张力、组织阻力计算在内。关于静态能量负荷，由于PEEP一旦设定，就不再继续对呼吸系统做功，因而在机械通气过程中，虽然能量负荷包括静态和动态两部分，但只有动能周期性作用于肺组织。数据分析与结果测量为探究潮气量/动态应变、气道压/应力、PEEP对实验动物呼吸机相关性肺损伤的影响，首先测定实验动物的解剖生理极限（健肺通气出现呼吸机相关性肺损伤的能量负荷高限和低限），并依据此将实验动物分为阈下组、阈中组和阈上组。阈下组：29只实验小猪控接受吸气量小于30.9mL/kg。阈中组：38只实验小猪控接受吸气量在30.9–59.7mL/kg之间。阈中组：9只实验小猪控接受吸气量大于59.7mL/kg。实验小猪在机械通气过程中出现肺水肿或死亡则被视为发生了VILI。肺损伤可以迅速出现如发生张力性气胸，也可以缓慢出现如渐进性肺水肿。因此我们将死亡与肺水肿均作为结局指标。实验小猪在54小时机械通气过程中死亡的原因包括气胸和严重肺水肿，发生肺水肿但存活的小猪其VILI程度较轻。肺总重的基线由CT扫描评估，实验终点的肺总重由尸检测量。为阐明PEEP的保护作用是在于PEEP本身，还是由于PEEP致使潮气量设置的相应下降，进而间接起到保护作用，我们评估了以上实验小猪：潮气量（而非吸气末总含气量）对比正常吸气量分为低组、中间组和高组。由于只有1只小猪超过潮气量上限，我们只分析两组：一组潮气量（动态应变）低于下限（47只小猪）；一组潮气量高于下限（29只小猪）。朱熠冰
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